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Acta Pharm Sin B---抗炎因子IL-4缺陷可引發神經超興奮性并加劇缺血再灌注對腦部的損傷

2020-08-24 16:23:00
掌柜
原創
8028



      中風會導致長期殘疾,是全球第二大死亡原因。其中缺血性中風約占所有腦中風案例的87%。在缺血性中風期間,能量耗竭會誘發皮質神經元的缺氧去極化和興奮性毒性,其特征是進行性細胞死亡和永久性局部腦損傷。同時,小膠質細胞被活化釋放促炎介質、參與神經發炎,進一步加劇神經元的喪失和腦損傷。


      盡管如此,研究發現神經元細胞有一種內在的防御機制。它可以通過分泌支持腦組織愈合和修復的分子,例如抗炎細胞因子白介素4 (IL-4),來快速響應缺血狀態。IL-4與其受體 (IL-4Rα)結合,可減少促炎癥因子的產生。IL-4還可刺激小膠質細胞的吞噬作用,使其能有效清除凋亡神經元。 增強的神經元IL-4信號傳導還可能調節神經元膜電位,從而影響大腦中神經元的興奮性。因此,我們假設IL-4的缺乏可能對卒中后缺血性損傷期間的神經元缺氧去極化或興奮過度有直接影響。


      在本文中,我們設計實驗 (如圖1) 驗證了內源性IL-4對局灶性腦缺血再灌注 (I/R) 損傷中的神經保護作用,并嘗試探索其內在機制。 首先, 我們借助Maestro MEA平臺,測試 IL-4對神經元電活動的影響 。檢測結果(如圖2)顯示, IL-4處理野生型小鼠原代皮層神經元,可使其平均放電率、簇放電率、網絡簇放電和同步性參數等都降低。說明IL-4會削弱神經元自發放電和神經網絡活動,對其興奮性有直接的抑制作用。 隨后,我們構建了 Il-4基因敲除小鼠模型,并取其皮質錐體和星狀神經元進行膜片鉗分析。結果顯示, Il-4基因缺陷可增強神經元的興奮性和興奮性突觸傳遞。在接下來進行的動物實驗中我們發現,與對照組相比,KO組小鼠對于短暫性大腦中動脈閉塞 (tMCAO) 誘導的I/R 更加敏感。LDH檢測也發現氧糖剝奪 (OGD) 可引發KO組神經元更高的死亡率。最后,神經元活力分析和腦片實驗均顯示出,補充外源IL-4可保護皮質神經元免受OGD損傷。進一步檢測發現外源IL-4還可促進Nav1.1通道上調、KCa3.1通道和GABAA受體α6亞基的下調 。這些結果共同闡明了IL-4缺失所引起的神經過度興奮這種先前未知的機制。

         

圖1 實驗設計思路

                                                 1)Maestro MEA 平臺檢測IL-4對野生型小鼠神經元電活動的抑制作用

                                                 2)膜片鉗技術測得 Il-4基因缺血小鼠神經元AP和mEPSC均有增加

                                                 3) Il-4基因缺陷可加劇I/R和OGD引起的損傷

                                                 4)補充IL-4后可減輕OGD對KO組神經元的傷害作用



   圖2 在培養基中加入 (20 ng/mL) IL-4,連續培養小鼠原代皮層神經元16天后,處理組與對照組樣本神經網絡功能檢測結果:

 A)/B)/C)依次為放電連續波形圖、放電熱圖、光柵圖

D)從左到右依次為 加權平均放電率、簇放電率、網絡簇放電率、同步性參數柱形圖。

  IL-4處理均可降低這些參數的檢出值,顯示出其對神經元可興奮性的抑制作用。


 綜上所述, IL-4缺乏會導致神經過度興奮并加重I/R損傷。 加入外源 IL-4可減少神經元放電和神經網絡活動,并同時增強 神經元生存能力。 因此, IL-4在缺血和再灌注損傷中起神經保護作用,未來可考慮將補充IL-4作為 中風后缺血性損傷的治療手段之一。








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